Medición del flujo sanguíneo cerebral humano y la función cerebral con fibra

Biología de las comunicaciones volumen 6, número de artículo: 844 (2023) Citar este artículo

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El flujo sanguíneo cerebral (FSC) es crucial para la salud del cerebro. La espectroscopia óptica de contraste moteado (SCOS) es una técnica que se ha desarrollado recientemente para medir el FSC, pero el uso de SCOS para medir la función del cerebro humano en grandes separaciones fuente-detector con una sensibilidad comparable o mayor al flujo sanguíneo cerebral que al extracerebral no se ha demostrado. demostrado. Describimos un sistema SCOS basado en fibra capaz de medir los cambios de CBF inducidos por la activación del cerebro humano en separaciones de detectores de fuente de 33 mm utilizando detectores CMOS. El sistema implementa una estrategia de pulsación para mejorar el flujo de fotones y utiliza una tubería de procesamiento de datos para mejorar la precisión de las mediciones. Mostramos que SCOS supera a la modalidad óptica líder actual para medir CBF, es decir, la espectroscopia de correlación difusa (DCS), logrando una mejora de la SNR de más de 10 veces a un costo financiero similar. SCOS basado en fibra proporciona un enfoque alternativo a la neuroimagen funcional para aplicaciones de neurociencia cognitiva y ciencias de la salud.

El flujo sanguíneo cerebral (FSC) es un indicador importante de la salud del cerebro, ya que regula el suministro de oxígeno al cerebro y elimina los desechos metabólicos como el dióxido de carbono. Las alteraciones del FSC se correlacionan con condiciones clínicas graves como el accidente cerebrovascular isquémico1,2, la lesión cerebral traumática3 y la enfermedad de Alzheimer4,5. El FSC también proporciona información sobre la función cerebral6,7,8,9 ya que la activación neuronal induce cambios hemodinámicos mediante el acoplamiento neurovascular10. Por lo tanto, el seguimiento del FSC es importante para los estudios de neurociencia cognitiva, así como para las aplicaciones clínicas. La espectroscopia de correlación difusa (DCS) es una técnica óptica que mide el FSC humano a partir de luz coherente reemitida desde el tejido11,12,13,14,15. El índice de flujo sanguíneo (BFi), una métrica correlacionada linealmente con el flujo sanguíneo subyacente, se calcula a partir del tiempo de descorrelación de la función de autocorrelación del curso temporal de la intensidad del speckle. Ofrece una manera conveniente de monitorear de forma no invasiva y continua el FSC al lado de la cama que no se puede lograr con otras técnicas como la tomografía por emisión de positrones y la resonancia magnética con etiquetado de espín arterial. Sin embargo, los sistemas DCS tradicionales sufren de una relación señal-ruido (SNR) relativamente baja, y los detectores de diodos de avalancha de fotón único (SPAD) utilizados en estos sistemas son generalmente costosos, lo que dificulta el uso de geometrías de alta densidad que cubren grandes regiones del cerebro. , o para promediar múltiples puntos/canales para mejorar la SNR. Recientemente, varios grupos han intentado mejorar la relación señal-ruido del DCS generando imágenes de múltiples motas en una matriz SPAD o mejorando la detección del flujo de fotones por mota. Por ejemplo, un trabajo publicado recientemente sobre DCS multimoteado con 1.024 canales de detección paralelos9,16 mostró mejoras prometedoras en la SNR y demostró variaciones en el CBF de la frente humana con una separación corta del detector de fuente (SDS) de ρ = 15 mm. Pero a ρ = 15 mm, la sensibilidad del cerebro es baja y no es factible para medir la función cerebral17. En otro ejemplo, se ha demostrado que la implementación de la interferometría mejora la SNR del DCS al lograr el rendimiento del ruido de disparo18,19, pero a expensas de una mayor complejidad del sistema, que no es la preferida para el desarrollo futuro de dispositivos portátiles. Finalmente, también se ha demostrado que el uso de una longitud de onda más larga de 1064 nm como fuente de luz de entrada aumenta la relación señal-ruido del DCS al aumentar el flujo de fotones, gracias a la mayor exposición máxima permitida (MPE) y a la menor energía por fotón que la de longitudes de onda más cortas, pero esto El método requiere detectores de fotón único de nanocables superconductores aún más costosos20.

Otra categoría de técnicas ópticas para medir el FSC es la imagen de contraste moteado con láser (LSCI)21,22,23,24. En lugar de analizar las estadísticas temporales, es decir, la función de autocorrelación de las intensidades del speckle como se hace en DCS, LSCI explota las estadísticas espaciales calculando el contraste espacial de los patrones de intensidad del speckle medidos dentro de un determinado tiempo de exposición de la cámara. Los patrones de intensidad de las motas se obtienen utilizando cámaras semiconductoras complementarias de óxido de metal (CMOS) de costo relativamente bajo que pueden capturar millones de motas con millones de píxeles para mejorar la SNR a diferencia de los SPAD utilizados en los DCS tradicionales que utilizan unas pocas motas. Sin embargo, el LSCI tradicional se ha utilizado principalmente para obtener imágenes bidimensionales del FSC superficial con iluminación de campo amplio, principalmente para animales pequeños como ratones con ventanas craneales o cráneos adelgazados. Recientemente, se ha demostrado una técnica derivada de LSCI denominada espectroscopia óptica de contraste moteado (SCOS) y su tomografía óptica de contraste moteado de expansión tomográfica (SCOT) para obtener imágenes en espacio libre con SDS más grandes, lo que permite mediciones no invasivas del flujo sanguíneo en regiones más profundas de fantasmas, brazos y frente humanos y cerebros de animales pequeños25,26,27,28,29,30. Sin embargo, generalizar las técnicas de espacio libre para medir la función del cerebro humano en un área grande es un desafío debido a la presencia de cabello, la susceptibilidad al movimiento debido al rango limitado de enfoque y el campo de visión limitado de la cámara. Se han propuesto y utilizado sistemas basados en fibra para realizar mediciones de las formas de onda del pulso cardíaco31,32,33, pero la medición de la función del cerebro humano con una separación grande entre fuente y detector (>30 mm) con una sensibilidad comparable o mayor a la cerebral que a la extracerebral. Aún no se ha logrado el flujo sanguíneo. Además, varias fuentes de ruido inducirán un sesgo en el contraste espacial medido en SCOS, lo que presenta desafíos para cuantificar los cambios en el flujo sanguíneo en el régimen de bajo flujo de fotones que normalmente se encuentra en las mediciones del FSC humano34. Se han modelado y utilizado experimentalmente trabajos pioneros sobre la corrección del ruido oscuro y de disparo28,34, pero hay más fuentes de ruido, como la falta de homogeneidad en la iluminación y el ruido de cuantificación, que es necesario corregir. Además, el esquema de corrección de ruido para mediciones del cerebro humano no ha sido validado experimentalmente.

Aquí, desarrollamos un sistema SCOS basado en fibra capaz de medir el FSC humano y la función cerebral de forma no invasiva. Creamos y validamos experimentalmente un proceso de análisis de datos para eliminar el sesgo en el contraste inducido por el ruido. Hemos utilizado una estrategia de pulsación de fuente láser para mejorar el flujo de fotones35 dentro del tiempo de exposición de la cámara mientras mantenemos la potencia promedio y máxima dentro del límite de seguridad. Verificamos experimentalmente que el diseño actual de nuestro sistema SCOS basado en fibra que utiliza una cámara científica CMOS (sCMOS) supera a los sistemas DCS tradicionales en un orden de magnitud en SNR a un costo comparable. Realizamos mediciones de la función cerebral humana por primera vez utilizando SCOS durante una tarea de resta mental en ρ = 33 mm, lo que proporciona suficiente sensibilidad a las variaciones del FSC. Este trabajo abre una vía para el desarrollo futuro de dispositivos ópticos de alta densidad y alto recuento de canales (para mediciones de tomografía) que puedan monitorear continuamente el FSC humano y la función cerebral con una calidad de señal sin precedentes en grandes SDS. El costo se puede reducir aún más en el futuro mediante el uso de cámaras CMOS de menor costo en comparación con la cámara sCMOS utilizada en este estudio. La monitorización continua del FSC con alta calidad de señal ofrece más oportunidades para la biología, las neurociencias cognitivas y las aplicaciones clínicas.

En la Fig. 1 se muestra un esquema del sistema SCOS basado en fibra, ejemplos de imágenes moteadas y la ilustración del proceso de procesamiento de datos. Se lanzó luz coherente a través de la fibra multimodo hacia la frente y la luz remitida de manera difusa fue recogida por un haz de fibras del detector y posteriormente obtenido imágenes con una cámara sCMOS (Fig. 1a). Para completar los píxeles de la cámara, tomamos imágenes de dos haces de fibras rectangulares en el mismo SDS en la misma cámara. Mostramos dos imágenes de ejemplo de los haces de fibras enfocados y ligeramente desenfocados en la Fig. 1b. Para las mediciones de SCOS, mantuvimos los haces de fibras ligeramente desenfocados moviendo el extremo distal fuera de foco para mejorar la uniformidad espacial de la imagen de las fibras individuales en el haz. El extremo distal del haz de fibras se fija una vez desenfocado para mantener el mismo desenfoque para todas las mediciones. El proceso de análisis de datos en la Fig. 1c eliminó el sesgo en el contraste moteado sin procesar, \({K}_{{raw}}^{2}={{{{\mathrm{var}}}}}(I)/ {\left\langle I\right\rangle }^{2}\), que surge de fuentes de ruido instrumental y de disparo y de irregularidades en las mediciones, para obtener el contraste espacial fundamental al cuadrado \({K}_{f}^{ 2}\) (consulte la sección Métodos), donde I es la intensidad del moteado medida en la unidad de conteo de cámaras (ADU), var es la varianza. Aquí \({K}_{f}^{2}\) está directamente relacionado con la función de autocorrelación de intensidad \({g}_{2}\left(\tau \right)=1+\beta {e }^{-2\tau /{\tau }_{c}}\) obtenido a partir de mediciones DCS36, donde τ es el tiempo de retardo, τc es el tiempo de descorrelación y β el parámetro de coherencia. Para tiempos de exposición prolongados de la cámara, \({T}_{\exp }\gg {\tau }_{c}\), que es válido en la mayoría de las mediciones del cerebro humano (\({T}_{\exp } \sim 1{ms},{\tau }_{c} \sim 10\mu s\)), el índice de flujo sanguíneo BFi o \(1/{\tau }_{c}\) es proporcional \(1/{ {K}_{f}}^{2}\)14,22.

a El esquema de la configuración SCOS basada en fibra. Las fibras están dispuestas en un haz circular en el extremo proximal y en un haz rectangular en el extremo distal (cámara). La imagen del cerebro y el cráneo se obtuvo de Wikimedia Commons. Todos los demás elementos de la imagen son generados por los autores utilizando Microsoft PowerPoint. b Ejemplo de imágenes moteadas cuando los haces de fibras están enfocados y ligeramente desenfocados. c Ilustración del proceso de análisis de datos para eliminar las contribuciones de ruido del \({K}_{{raw}}^{2}\) medido para obtener \({K}_{f}^{2}\) que es inversamente proporcional a BFi. VHG es un láser holográfico de volumen, OC es un interruptor óptico, MMF es una fibra multimodo, FB es un haz de fibras, NA es una apertura numérica, CMOS es un semiconductor complementario de óxido metálico y el ROI es una región de interés.

Para validar el flujo de procesamiento de datos, probamos las mediciones de SCOS utilizando una fuente de luz de diodo emisor de luz (LED) (λ = 850 nm) como se ilustra en la Fig. 2. Dado que la luz LED es incoherente, no se generarán motas y \({ Se espera que {K}_{f}}^{2}\) sea cero. Pero \({K}_{{raw}}^{2}\) será distinto de cero debido al ruido y la falta de uniformidad en la iluminación. El esquema de medición y los resultados de las mediciones en una muestra fantasma dinámica se muestran en las figuras 2a, c. Encontramos que \({K}_{{raw}}^{2}\) era aproximadamente 0,02, reduciéndose al aumentar la intensidad media debido a la reducción de la contribución del ruido de disparo al sesgo, pero que después de la corrección \({{K}_ {f}}^{2}\) se redujo considerablemente hacia el valor esperado de 0 (es decir, \(\sim {10}^{-4}-{10}^{-5}\)). El esquema del sistema y los resultados de las mediciones de referencia de la frente humana en \(\rho =33\) mm se muestran en las figuras 2b, d. Observamos un patrón de pulso cardíaco en \({K}_{{raw}}^{2}\) debido a los cambios inducidos por el pulso cardíaco en la intensidad medida que modula la contribución del ruido de disparo que modula el contraste medido. Después de la corrección, el \({K}_{f}^{2}\) residual fue del orden de 10−5, que es dos órdenes de magnitud menor que el flujo sanguíneo inducido \({K}_{f} ^{2}\) (~10−3) medido utilizando luz láser coherente en mediciones SCOS. Esto ilustra la validez del flujo de procesamiento de datos para corregir el sesgo inducido por el ruido en las mediciones SCOS.

una configuración experimental esquemática para mediciones LED de la muestra fantasma estática. El LED de 850 nm alimentado por CC se coloca a 15 mm de distancia del haz de fibras del detector. b Configuración experimental esquemática para mediciones LED de frente humana. c \({K}_{{raw}}^{2}\) y \({K}_{f}^{2}\) en función de la intensidad media \(\left\langle I\right\ range\) para las mediciones de LED de muestra fantasma. d Un ejemplo de evolución temporal de \({K}_{{raw}}^{2}\) y \({K}_{f}^{2}\) para mediciones LED de frente humana.

Para mejorar el flujo de fotones dentro de un marco de cámara particular, implementamos una estrategia de pulsación con un cortador óptico giratorio para la fuente láser (Fig. 1a). El ciclo de trabajo del helicóptero óptico se estableció en 10% para que pudiéramos usar un flujo de fotones 10 veces mayor por tiempo de exposición de la cámara y al mismo tiempo mantener la potencia incidente promedio y la potencia máxima para cumplir con los límites del estándar de seguridad ANSI en λ = 852. Nuevo Méjico. También demostramos la mejora de la SNR midiendo señales cardíacas con y sin la estrategia de pulsación en ρ = 33 mm (Fig. 3a) para una comparación cualitativa, con una comparación cuantitativa utilizando una muestra fantasma dinámica que se muestra en la Fig. 1 complementaria. El fotón inferior El flujo en modo de onda continua (CW) dio como resultado un mayor ruido instrumental, es decir, la medición se realiza en el régimen de ruido de lectura, lo que lleva a una corrección de ruido inexacta, probablemente debido a inestabilidades en el ruido de lectura de la cámara, y por lo tanto obtuvimos \({K negativo). }_{f}^{2}\) valores. Por otro lado, el mayor flujo de fotones en el modo pulsado supera las fuentes de ruido instrumental, lo que permite una calibración precisa para estimar correctamente \({K}_{f}^{2}\) (consulte las figuras complementarias 2-3). . También mostramos ejemplos de las señales cardíacas medidas en varios SDS que van desde ρ = 30 mm a 45 mm (Fig. 3b, c). En SDS más grandes, la corrección del sesgo se volvió menos precisa debido a la inestabilidad de la calibración del ruido de lectura de la cámara que utilizamos. Por lo tanto, \({K}_{f}^{2}\) no informó con precisión el flujo sanguíneo absoluto cuando el ruido de lectura se volvió apreciable en ρ = 40 mm y más. Sin embargo, todavía observamos una señal cardíaca clara en ρ = 40 mm, lo que indica la posibilidad de usar SCOS para medir los cambios relativos del flujo sanguíneo a 40 mm o más SDS siempre que se pueda emplear una cámara con un ruido de lectura más estable o se integren más motas. por píxel de la cámara para mantener el rendimiento del ruido de disparo.

a Comparación de CW y SCOS a base de fibra pulsada a partir de la medición inicial en la frente humana a una ρ = 33 mm. b Recuentos medios de cámara y c series de tiempo de \({K}_{f}^{2}\) a partir de mediciones basales de SCOS basadas en fibra en la frente humana en SDS que van desde ρ = 30 a 45 mm. Esta medición se realizó en un solo participante. No se utiliza ningún promedio de prueba.

A continuación, comparamos el rendimiento de SCOS con un sistema DCS de un solo canal de última generación (etiquetador de tiempo Excelitas SPAD + PicoHarp) utilizando la misma fuente de luz CW. Primero comparamos las mediciones utilizando un fantasma dinámico líquido (intralípido 1,6% v/v en agua desionizada a temperatura ambiente) a ρ = 20 mm (Fig. 4a). Tanto el período de fotograma de la cámara SCOS como el tiempo de integración DCS g2(τ) se establecieron en 21,7 ms. El 71,4% de los píxeles de la cámara se utilizaron para el análisis SCOS, centrándose en áreas de alta iluminación de los haces de fibras. La SNR se calculó como \({K}_{f}^{2}/{std}({K}_{f}^{2})\) y \({\tau }_{c}/{std }({\tau }_{c})\) para mediciones SCOS y DCS respectivamente, donde std es la desviación estándar. La SNR para DCS y SCOS fue 5 y 114,8 respectivamente, lo que representa un aumento de 23 veces proporcionado por SCOS. Si los píxeles de la cámara estuvieran completamente iluminados, esperaríamos un aumento adicional del 18%, lo que daría como resultado una mejora de la SNR de 27 veces de SCOS en comparación con DCS.

a BFi normalizado del fantasma dinámico con 20 mW CW en ρ = 20 mm. El período de trama de SCOS basado en fibra y el período de integración de DCS se establecen en 21,7 ms. b BFi normalizado de frente humana con 35 mW CW en ρ = 20 mm. SCOS a 46 Hz (período de trama de 21,7 ms) y DCS a 100 ms de tiempo de integración.

Demostramos cualitativamente esta mejora de SCOS en la SNR sobre DCS a través de mediciones de señales cardíacas en la frente humana usando SCOS y DCS a una SDS corta de ρ = 20 mm (Fig. 4b). Dado que la SNR para DCS es menor, utilizamos un tiempo de integración más largo de 100 ms para DCS para comparar la calidad de la señal con la de SCOS. Aquí BFi se calcula como \(1/{{K}_{f}}^{2}\) para SCOS y \(1/{\tau }_{c}\) para DCS. A pesar del tiempo de integración más largo para DCS, SCOS aún tiene una mayor calidad de señal, lo que se desprende de las características distintivas del pico sistólico y la muesca dicrótica en cada pulso (Fig. 4b). Esto es consistente con la diferencia mayor que el orden de magnitud en la SNR observada con muestras fantasma dinámicas.

En la Fig. 5, mostramos la medición SCOS basada en fibra del flujo sanguíneo y el cambio en la densidad óptica (∆OD) durante una medición de oclusión del manguito en el antebrazo humano (Fig. 5a). ∆OD se define como \(\triangle {OD}={\log }_{10}({I}_{0}/I(t))\), donde I0 es la intensidad en la línea base. Cuando la presión externa aplicada es mayor que la presión sistólica, tanto las arterias como las venas quedaron ocluidas. Como se esperaba, el BFi disminuyó durante la oclusión y hubo una reducción en las fluctuaciones cardíacas de ~1 Hz20,37. Como se ve en la Fig. 5b, la densidad óptica aumentó ya que durante los primeros segundos de oclusión, la presión aplicada solo ocluye las venas y la sangre arterial que fluye aumenta el volumen sanguíneo y, por lo tanto, la concentración total de hemoglobina. Cuando se liberó la presión externa aplicada, tanto BFi como ∆OD se sobrepasaron debido al clásico exceso hiperémico para suministrar oxígeno al tejido privado de oxígeno, seguido de una recuperación gradual a los niveles iniciales.

a Representación esquemática de las medidas de oclusión del manguito. La imagen del brazo extendido se obtiene de Wikimedia Commons. Todos los demás elementos de esta imagen son generados por los autores utilizando Microsoft PowerPoint. b La evolución temporal de BFi y ∆OD para mediciones de oclusión del manguito.

Finalmente, mostramos mediciones de la función del cerebro humano durante una tarea de resta mental en ρ = 33 mm para tres participantes en la Fig. 6. Como se describe en la sección Métodos, primero utilizamos nuestro sistema fNIRS de alta densidad existente para ubicar la región de activación en el frente con el mayor cambio promedio de la tarea en la concentración de hemoglobina total. Luego colocamos los optotodos de fuente y detector SCOS basados en fibra en la misma región para medir los cambios en CBF. De los cinco participantes medidos para SCOS, dos no mostraron cambios en la intensidad de la señal (equivalente a fNIRS de longitud de onda única) con la resta mental. Dado que se utilizó la misma tarea de resta mental (con diferentes números) en las mediciones fNIRS, es posible que estos participantes ya hubieran desarrollado diferentes estrategias para los problemas matemáticos, por lo que no mostraron activación en las mediciones SCOS. Solo utilizamos el ROI con una respuesta promediada de prueba suficiente en ∆OD para calcular la respuesta promediada de prueba en BFi. Encontramos que para todos los participantes con suficiente ∆OD durante la resta mental (Fig. 6c), el flujo sanguíneo aumentó significativamente entre un 7% y un 16% durante la activación (p = 7,7E-8, 0,0083, 2,1E-4 para los participantes 1, 2, 3 respectivamente) (Fig. 6d) y regresaron a los valores iniciales después de la activación, de acuerdo con los valores esperados de la literatura38,39. Este trabajo demuestra las capacidades prometedoras de SCOS para medir la función del cerebro humano.

a Ejemplo de la tarea de resta mental realizada por un sujeto. b Colocación del NinjaCap y fibras en la cabeza de un participante representado por la cabeza del maniquí. Fibra fuente (en rojo) y haz de fibras detectoras (en verde) en un NinjaCap con ojales con resorte NIRx. c El ensayo promedió (n = 15) el cambio de OD desde el inicio (t = −5 a 0 s) resultante de la tarea de resta mental (presentada de t = 0 s a t = 20 s). El área sombreada indica el error estándar de la respuesta promediada del ensayo. d Cambio promedio del ensayo en BFi desde el inicio. Tanto para BFi como para ∆OD, se seleccionó un ROI con una respuesta promediada de prueba clara.

Hemos demostrado una medición del FSC humano y la función cerebral utilizando un sistema SCOS basado en fibra con un sensor CMOS. Hemos desarrollado y validado el proceso de análisis de datos para corregir los términos de sesgo inducido por el ruido en el \({K}_{{raw}}^{2}\) medido que normalmente se ignora en las mediciones de LSCI de cerebro de ratón debido a un mayor flujo de fotones20. 21. Con SCOS, se pueden lograr mediciones limitadas por ruido de disparo sin emplear detección interferométrica, como se hizo anteriormente para DCS19 y SCOS18, ajustando los parámetros de medición, incluida la relación de tamaño de moteado a píxel y el tiempo de exposición de la cámara34. Sin embargo, la integración de SCOS basado en fibra (este trabajo) con interferometría podría ser ventajosa para mediciones que desean un tiempo de integración de cámara reducido o tienen menos fotones por cuadro de cámara, o cuando se usa una cámara con mayor ruido de lectura. Con el flujo de fotones logrado con ρ = 33 mm en la frente humana, creemos que tiene poco valor integrar la interferometría a nuestro sistema SCOS basado en fibra, ya que podemos lograr un rendimiento de ruido de disparo sin interferometría.

En este manuscrito, hemos demostrado la validez de nuestro esquema de corrección de ruido para lograr mediciones limitadas por ruido de disparo. Utilizando nuestro reciente modelo de ruido SCOS34, descubrimos que podíamos lograr una medición del contraste moteado limitada por el ruido de disparo cuando el recuento de la cámara es superior a ~100 ADU por píxel para nuestra cámara Hamamatsu. Utilizamos una estrategia de pulsación y una relación baja de moteado a píxel (s/p <1) para lograr 200 ADU y mayores recuentos de cámaras para nuestras mediciones del cerebro humano en ρ = 33 mm (Fig. 2c). En niveles de recuento de cámaras más bajos, nuestro esquema de corrección se vio desafiado principalmente debido a la variación temporal en el ruido de lectura de nuestra cámara (Figura complementaria 2). Si bien mantuvimos nuestras mediciones en el régimen limitado de ruido de disparo, mejoramos la corrección de ruido midiendo imágenes oscuras y estimando el patrón de ruido leído antes de cada sesión de medición. Además, al aprovechar el uso de una gran cantidad de píxeles en la cámara CMOS y utilizar la estrategia de pulsación láser, nuestro sistema SCOS basado en fibra puede medir BFi pulsátil desde la frente humana hasta ρ = 40 mm. A ρ = 33 mm, la alta sensibilidad del cerebro al cuero cabelludo mejoró enormemente las mediciones de la función cerebral19 con respecto a mediciones anteriores a 20 mm25. La sensibilidad a la señal cerebral se puede mejorar aún más utilizando métodos de análisis de datos como la regresión de separación corta40 o el modelado multicapa de CBF41 para separar las señales cerebrales de las señales del cuero cabelludo.

En la sección de resultados, comparamos el rendimiento de nuestro SCOS basado en fibra con un sistema DCS de un solo canal. Hemos mencionado antes una mejora de la SNR de 23 veces con SCOS sobre DCS, y una expectativa de una mejora de la SNR de 27 veces con una cobertura total de la cámara. Teniendo en cuenta el costo, nuestro sistema SCOS basado en fibra (con una cámara sCMOS) puede lograr una mejora de 13,5 veces en la estimación SNR de CBF en comparación con un sistema DCS tradicional (con un detector SPAD) con un costo similar (es decir, aumentando el El número de canales DCS es 4). Tenga en cuenta que comparamos el rendimiento de DCS y SCOS experimentalmente utilizando fuentes de luz CW, ya que no tenemos un sistema DCS con láser pulsado (y no es necesario implementar dicho sistema). Cuando la fuente de luz se pulsa con un ciclo de trabajo del 10%, el flujo máximo de fotones aumenta 10 veces. Para SCOS, la velocidad de medición no se ve afectada ya que está limitada por la velocidad de fotogramas de la cámara (nuestros resultados de modelado muestran que la SNR frente a Texp se estabiliza en aproximadamente ~2 ms de tiempo de exposición, por lo que hay un tiempo muerto entre fotogramas de la cámara que se puede utilizar para pulsante), de modo que podemos lograr una mejora cercana a ~10 veces en la SNR (Figura complementaria 1). Para DCS, la tasa de medición o tiempo de integración se reduce al 10%. Por lo tanto, la mejora de la SNR en SCOS pulsado será mayor que la de DCS pulsada. Nuestro trabajo de modelado ha demostrado una mejora de ~2,4 veces la SNR para DCS pulsada frente a DCS CW (Nota complementaria 1). Esto da como resultado una mejora de la SNR de ~56 veces para SCOS pulsado en comparación con DCS pulsado con un costo similar. El coste de un detector SPAD de un solo canal es >3.000 dólares, mientras que el coste de una cámara sCMOS es >10.000 dólares. Para aplicaciones con requisitos de SNR menos estrictos, existen opciones para cámaras CMOS de menor costo a expensas de un mayor ruido de lectura, una menor profundidad de bits y una ganancia de cámara potencialmente no lineal y no uniforme en todos los píxeles. Por ejemplo, llevamos a cabo una medición preliminar de la señal cardíaca en la frente humana a ρ = 33 mm utilizando una cámara CMOS de bajo costo (Basler acA1920-160umPRO), que muestra una alta calidad de señal prometedora (Figura complementaria 4). Si bien esto está más allá del alcance del manuscrito actual, creemos que es importante en el futuro caracterizar diferentes opciones de cámaras que podrían ser adecuadas y rentables para diferentes aplicaciones de los sistemas SCOS. Aparte de la consideración del costo, descubrimos que el flujo de fotones por mota en nuestro sistema SCOS es aproximadamente 9 veces menor que el del DCS. Algunos factores que contribuyen incluyen la pérdida de energía en el sistema de lentes y la menor eficiencia de acoplamiento de los modos de orden superior en fibras multimodo. El trabajo futuro podría centrarse en mejorar el diseño óptico para reducir esta brecha y lograr un rendimiento aún mejor de los sistemas SCOS.

El esquema de nuestro sistema SCOS basado en fibra se ilustra en la Fig. 1. La fuente de luz láser de entrada (VHG de espacio libre de Thorlabs, 852 nm) está acoplada a una fibra multimodo (diámetro de núcleo de 200 μm, 0,5 NA) que es acoplado a un tubo de luz acrílico de 3,5 mm de diámetro que entrega la luz a una muestra como la frente humana. Utilizamos haces de fibras hechos a medida (~3770 hebras de fibra multimodo de 37 µm de diámetro central, 0,66 NA) con forma circular en el extremo proximal (~2,5 mm de diámetro) para facilitar el contacto del cuero cabelludo a través del cabello y forma rectangular en el extremo distal ( ~1,64 × 3 mm) para que coincida con la forma del sensor CMOS como detectores y tomaron imágenes de dos haces de fibras de diferentes ubicaciones en el cuero cabelludo humano con el mismo SDS en una sola cámara sCMOS (Hamamatsu, Orca Fusion BT). Las lentes forman un sistema 4 f como se ilustra en la Fig. 1a. La cámara funciona con la configuración predeterminada de resolución de 16 bits, modo de funcionamiento de escaneo rápido con un ruido de lectura esperado de 1,4 e− en todo el sensor. Desenfocamos ligeramente la mancha de la imagen para llenar los espacios entre las fibras individuales dentro de un solo haz de fibras, como se muestra en la Fig. 1b. La relación de tamaño de moteado a píxel (s/p) para el sistema se ha calibrado para que sea 0,57 de \({K}_{f}^{2}=\frac{1}{2}{(s/p)} ^{2}/(1+{(s/p)}^{2})\) para luz no polarizada obtenida utilizando una muestra fantasma estática34 con valores altos de flujo de fotones para reducir los errores introducidos por el ruido.

Se creó un software de adquisición de datos personalizado en C++ y Python utilizando DCAM-API 4.1 para interactuar con la cámara sCMOS y el controlador PH300 para interactuar con el módulo de conteo de fotones (PicoHarp 300) conectado a un SPAD (SPCM-AQ4C, Excelitas). Tanto las mediciones SCOS como DCS se pueden realizar simultáneamente ejecutando dos instancias del software. La cámara sCMOS, SPAD y el cortador óptico de fuente láser se activan externamente para la sincronización. Dependiendo del dispositivo utilizado, las imágenes sin procesar de la cámara sCMOS o las marcas de tiempo SPAD se envían a una computadora de adquisición de datos (CPU AMD Ryzen Threadripper 3970x, GPU NVIDIA Quadro RTX 4000, 64 GB de RAM de 2666 MHz) a través de dos cables Camera Link utilizando el Protocolo de comunicación en serie Camera Link y guardado en un disco duro NVME SSD local en formato de datos jerárquico 5.

Se registran datos sin procesar de patrones de intensidad para todos los fotogramas de la cámara. El flujo de procesamiento de datos se muestra en la Fig. 1c. Primero restamos el patrón de intensidad sin procesar por el desplazamiento oscuro que se obtiene como el promedio de 500 imágenes oscuras tomadas cuando la luz láser está apagada. Luego seleccionamos la región de interés (ROI) para el cálculo del contraste moteado. El contraste bruto al cuadrado se calcula como \({{K}_{{raw}}}^{2}=({std}{(I)/\left\langle I\right\rangle })^{2}\) para cada ventana deslizante compuesta por 7 × 7 píxeles dentro del ROI, donde la intensidad I se mide en ADU para todos los píxeles. Hemos utilizado un ajuste lineal para reducir el ruido que surge de la estimación de \(\left\langle I\right\rangle\) para cada ventana. Primero obtenemos la intensidad promedio de todos los píxeles en función del tiempo, denotada como \({I}_{{all}}(t)\). Suponemos que la forma temporal de la intensidad promedio para cada ventana denotada como \({I}_{w}(t)\) está linealmente relacionada con \({I}_{{all}}(t)\) como \({I}_{w}\left(t\right)={a* I}_{{all}}\left(t\right)+b\). Los coeficientes a y b se obtienen ajustando y \(\left\langle I(t)\right\rangle ={a* I}_{{all}}\left(t\right)+b\), que es Se utiliza una versión suavizada de \({I}_{w}\left(t\right)\) como denominador para calcular Kraw para cada ventana. Ejemplos de \({I}_{{all}}(t)\), \({I}_{w}\left(t\right)\) y \({a* I}_{{all }}\left(t\right)+b\) se muestran en la figura complementaria 5. Después de obtener el contraste bruto al cuadrado \({{K}_{{raw}}}^{2}\), eliminamos el sesgo inducido por el ruido de disparo \({K}_{s}^{2}\), el ruido de lectura \({K}_{r}^{2}\), la falta de uniformidad espacial en la iluminación \({K }_{{sp}}^{2}\), y el error de cuantificación \({K}_{q}^{2}\) como

donde g es la ganancia de la cámara, σr es el ruido de lectura de las cámaras, \({\sigma }_{{sp}}\) es la varianza obtenida de la imagen moteada promediada temporalmente en 500 cuadros de cámara. \({K}_{q}^{2}\) proviene del formato digital de la salida de la cámara, en el que un tamaño de paso de uno agrega una variación de 1/1242. Para evitar el impacto erróneo de las fuentes de ruido, se ignoran los píxeles con un valor de ruido de lectura alto, es decir, σr > 10 y los píxeles calientes de la cámara. Este proceso de corrección también se realiza para cada 7 × 7 píxeles. Luego realizamos un promedio ponderado de \({K}_{f}^{2}\) por I2 para todas las ventanas dentro del ROI para obtener un valor único de \({K}_{f}^{2} \) para un marco de cámara. Calculamos \({K}_{f}^{2}\) para todos los fotogramas de la cámara para obtener el curso temporal de \({K}_{f}^{2}\left(t\right).\ ) La intensidad promedio \({I}_{{all}}\left(t\right)\), simplificada como \(I\left(t\right)\), también se obtiene para todos los fotogramas de la cámara. \({K}_{f}^{2}\) está relacionado con el tiempo de descorrelación de τc y el tiempo de exposición de Texp vía21,22

Hemos utilizado una estrategia de pulsación para mejorar el flujo de fotones recibido dentro del marco de una cámara. Se implementa una rueda picadora giratoria con un ciclo de trabajo del 10% para generar luz pulsada para aumentar el flujo de fotones dentro del tiempo de exposición de la cámara mientras se mantiene la potencia incidente promedio en 33 mW, dentro del límite de seguridad ANSI en λ = 852 nm. El láser pulsado se sincroniza con los marcos de la cámara durante las mediciones mediante el bloqueo de fase de la rueda cortadora con la señal de sincronización de exposición de la cámara y, como precaución de seguridad, se utilizó una señal de disparo de 13 Hz en lugar de la señal de sincronización de exposición de la cámara cuando la cámara no estaba exponer los marcos para garantizar que la luz sea pulsada mientras no se realizan mediciones.

Utilizamos un sistema DCS que consta de un SPAD de un solo canal (SPCM-AQ4C, Excelitas) con un marcador de tiempo (PicoHarp 300, PicoQuant). La fibra fuente y el láser CW se comparten con el sistema SCOS basado en fibra. El sistema DCS está sincronizado con el SCOS basado en fibra para la adquisición simultánea de datos. La función de autocorrelación temporal de intensidad (\({g}_{2}\left(\tau \right)\)) se generó a partir de los recuentos de intensidad sin procesar para un retraso de tiempo de 1 µs a 14,3 ms, con un aumento exponencial en el paso entre tiempos. retrasos. El tamaño del contenedor se estableció en 1 µs para un tiempo de medición de 100 ms. La coherencia del láser (β) se estimó ajustando la curva \({g}_{2}\left(\tau \right)\) promediada durante la duración de la medición a una función de caída exponencial dada por36,37:

donde τ es el retardo de tiempo y τc es el tiempo de descorrelación. Para cada curva g2(τ) promediada durante el tiempo de medición, se utiliza la misma función de caída exponencial y una estimación previa de la coherencia del láser para estimar el tiempo de descorrelación. El ajuste de la curva de mínimos cuadrados se realizó utilizando la función lsqcurvefit de MATLAB con implementación del algoritmo Levenberg-Marquardt.

El fantasma dinámico se fabricó con una proporción de 8 % v/v de Intralipid al 20 % (lote 10LI4282, Fresenius Kabi, Alemania) en agua desionizada a temperatura ambiente. Se utilizó un soporte impreso en 3D hecho de material flexible (filamento NinjaFlex TPU, NinjaTek) para montar el haz de fibras SCOS basado en fibras y la fibra monomodo DCS a ρ = 20 mm de la fibra fuente.

Para localizar mejor la región de activación cerebral, utilizamos el sistema fNIRS de alta densidad con un NIRSport2 (NIRx) disponible comercialmente con 14 fuentes y 32 detectores en la región de la corteza prefrontal con distancias de separación del primer y segundo vecino más cercano de 19 y 33 mm respectivamente. Las fuentes y los detectores se colocan en un NinjaCap, una tapa fNIRS interna impresa en 3D hecha de material flexible (NinjaFlex, NinjaTek) con ojales NIRx para compatibilidad con soportes de resortes de tensión variable. La tapa se coloca en la cabeza con respecto al sitio del electrodo central (Cz) de la línea media del EEG 10-10, que se estima mediante la medición de los puntos nasion, inion y preauriculares izquierdo/derecho. La calidad de la señal para cada par fuente-detector se prueba mediante el software de adquisición Aurora fNIRS (NIRx). La medición fNIRS durante la tarea de resta mental también se realiza utilizando el software de adquisición Aurora fNIRS. Los datos de fNIRS se analizan con Homer343 para obtener cambios promediados de prueba de oxihemoglobina (HbO), desoxihemoglobina (HbR) y hemoglobina total (HbT) para todos los pares de fuente-detector. Se selecciona el detector de fuente con mayor cambio de HbO y HbT para la medición posterior de SCOS basada en fibra.

Para las mediciones SCOS, el mismo NinjaCap utilizado en las mediciones fNIRS se coloca en la cabeza del participante, seguido de la colocación de una fibra fuente personalizada y un haz de fibras detectoras en el par fuente-detector preseleccionado. Después de la medición inicial para confirmar el flujo de fotones, el participante se somete a una tarea de resta mental. La cámara activada externamente envía imágenes a través del cable y la tarjeta Camera Link a la computadora donde las imágenes se escriben en el disco duro para su procesamiento.

Se utilizó un esfigmomanómetro con un manómetro analógico y una pera operada manualmente para aplicar la oclusión del manguito. El manguito inflable se colocó alrededor del brazo izquierdo. Las fibras fuente y detectora de SCOS basadas en fibras se colocaron en el antebrazo ventral izquierdo a ρ = 30 mm. Se midió ópticamente al participante durante 120 s, que consistieron en 30 s de línea base, 45 s de oclusión del manguito y 45 s de regreso a la línea base. Para la oclusión del manguito, se apretó repetidamente el bulbo para aumentar la presión a 180-200 mmHg en cinco segundos. La presión se mantuvo por encima de 180 mmHg hasta que la liberación de presión ocurrió en menos de cinco segundos (Fig. 5).

Durante la tarea de resta mental, los participantes se sientan frente a un monitor de computadora que proporciona un estímulo para la tarea de resta mental. Después de la medición inicial, al participante se le presenta visualmente una selección aleatoria de un número de tres dígitos y un número más pequeño (6, 7 o 13) en un formato de expresión matemática (por ejemplo, 270 – 7). Luego, el participante resta en serie el número menor del número mayor (por ejemplo, 270, 263, 256) hasta que el problema desaparece de la pantalla. Cada problema se muestra durante 20 s y el intervalo entre problemas se selecciona aleatoriamente de 10 a 20 s. Cada medición consta de cinco ensayos, con tres mediciones que suman un total de 15 ensayos por participante con una duración total de 12 min.

Los datos de fNIRS se analizan utilizando un flujo de procesamiento en Homer3. El flujo de procesamiento consta de (1) poda de canales con un umbral SNR de 10, (2) conversión de valores de intensidad para cambiar en OD, (3) aplicación de un algoritmo de detección y corrección de movimiento38, (4) filtrado de paso de banda de los datos de 0,01 a 0,5 Hz para eliminar la deriva de la señal y las fluctuaciones cardíacas, (5) convertir el cambio en OD en cambios en la concentración de HbO y HbR utilizando la ley de Beer-Lambert modificada39, y (6) aplicar un modelo lineal general (GLM) con señal de ρ = 19 mm.

A partir de los datos sin procesar de SCOS, se utiliza todo el proceso de análisis de datos para eliminar la contribución del ruido y obtener BFi. A continuación, se eliminan las fluctuaciones cardíacas periódicas del BFi mediante un algoritmo de eliminación de señales cardíacas. El algoritmo identifica los picos sistólicos en el BFi para obtener la señal cardíaca media. Suponiendo que cada señal cardíaca tiene una forma similar, la señal cardíaca media se ajusta linealmente a la señal cardíaca individual utilizando el método de mínimos cuadrados y se resta para eliminar la contribución de la señal cardíaca. Cualquier señal residual se elimina a través de un filtro mediano de orden 13 y un filtro de paso bajo Butterworth de tercer orden a 0,5 Hz. Se implementa el mismo procesamiento para el transcurso del tiempo de intensidad para obtener ∆OD sin corazón. Se obtiene el curso temporal ∆OD promediado de prueba para cada ROI. El ROI con una respuesta ∆OD promediada de prueba suficiente se utiliza para obtener la respuesta BFi promediada de prueba.

Para este estudio se reclutaron ocho participantes dentro del grupo de edad de 20 a 60 años sin diagnóstico o tratamiento previo de trastornos neurológicos. Durante el reclutamiento no se tuvieron en cuenta el sexo, el género, la raza y el origen étnico. Los participantes fueron reclutados a través de anuncios en el campus, incluidos folletos. Se reclutó a siete participantes para medir los cambios del FSC inducidos por la resta mental y se reclutó a un participante para medir la oclusión del manguito. Un participante realizó tanto la resta mental como la comparación de señales cardíacas entre DCS y SCOS a base de fibra, con y sin estrategia de pulsación, y SCOS a base de fibra en una variedad de SDS. De los siete participantes en la tarea de resta mental, cinco mostraron activación del lóbulo frontal lateral y, por lo tanto, posteriormente se les tomaron imágenes para mediciones SCOS basadas en fibras. El procedimiento y los protocolos experimentales fueron aprobados y llevados a cabo de acuerdo con las regulaciones de la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Boston. Cada participante proporcionó un formulario de consentimiento informado por escrito firmado antes del experimento.

La SNR se define como la relación entre la media y la desviación estándar del curso temporal de BFi al comparar SCOS y DCS. Para el gráfico de intervalo en la Fig. 6, la línea continua representa la respuesta media promediada en 15 ensayos para cada participante. Las barras de error son errores estándar para cada punto de datos promediado por prueba. Se asumió una distribución normal entre los ensayos para calcular la desviación estándar y el error estándar para cada punto de datos promediado por los ensayos. Se seleccionó el pico de la respuesta promediada de la prueba de cada participante dentro de los 20 s de estimulación y su correspondiente error estándar para calcular el valor p (Fig. 6d)44 con el nivel de significancia establecido en p = 0,05. La media, la desviación estándar y el error estándar se estiman a partir de funciones integradas de MATLAB.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos utilizados para generar las cifras principales y complementarias están disponibles en la base de datos Figshare (https://doi.org/10.6084/m9.figshare.23811402). Todos los demás conjuntos de datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

El proceso de análisis de datos de SCOS está escrito en MATLAB. El código está disponible en GitHub (https://github.com/BUNPC/2023-SCOS) y ha sido depositado en Zenodo (https://zenodo.org/record/8206356). Cualquier otro código, incluidos los utilizados para generar las figuras del manuscrito, está disponible del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Esta investigación fue financiada con fondos proporcionados por Meta Platforms Inc. Los autores desean agradecer a Parya Farzam, Jessie Anderson y De'Ja Rogers por su ayuda con el uso de fNIRS, Meryem Yucel y Yuanyuan Gao por su ayuda en el procesamiento de datos de fNIRS, Joe O' Brien por ayudar en el desarrollo de sondas fuente y detectoras para SCOS, y a Mark Spatz por el desarrollo de un software para adquirir imágenes de las cámaras SPAD y CMOS. Agradecemos a Mark Spatz y Ryan Catoen por el trabajo de desarrollo de software de las cámaras SPAD y CMOS, con el apoyo de Dan Furie, Jen Dority, Charles Freeman, Jami Friedman, Jimmy Feng y Rudy Sevile. Agradecemos a Stephanie Naufel por establecer colaboraciones de investigación, con el apoyo de Sofia Romano, Akansh Murthy y Frances Lau.

Estos autores contribuyeron igualmente: Byungchan Kim, Sharvari Zilpelwar.

Centro de Neurofotónica, Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Boston, Boston, MA, EE. UU.

Byungchan Kim, Sharvari Zilpelwar, Bernhard Zimmermann, David A. Boas y Xiaojun Cheng

Reality Labs Research, Meta Platforms Inc, Menlo Park, CA, EE. UU.

Edbert J. Sie y Francesco Marsili

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La idea presentada surge de discusiones entre DB, ES, FM, SZ y XCSZ y XC desarrolló el modelo de corrección de ruido y realizó el modelado computacional. BK, BZ, SZ y XC diseñaron la configuración óptica y elaboraron los detalles técnicos. BK, SZ y XC llevaron a cabo los experimentos y contribuyeron al análisis e interpretación de los resultados. DB, ES, FM y XC supervisaron la dirección y planificación generales. XC escribió el manuscrito con el apoyo de todos los coautores. Todos los autores leyeron y estuvieron de acuerdo con el contenido del artículo.

Correspondencia a Xiaojun Cheng.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Communications Biology agradece a Lei Chen y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editor principal: Manuel Breuer.

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Kim, B., Zilpelwar, S., Sie, EJ et al. Medición del flujo sanguíneo cerebral humano y la función cerebral con un sistema de espectroscopia óptica de contraste moteado basado en fibra. Común Biol 6, 844 (2023). https://doi.org/10.1038/s42003-023-05211-4

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Recibido: 30 de marzo de 2023

Aceptado: 03 de agosto de 2023

Publicado: 14 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-023-05211-4

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